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Cell子刊:西湖大学常兴团队发现维生素C可以激活DNA去甲基化,促进浆细胞分化,增强抗体产生

2020-12-10

  长期以来,人们认为维生素CVc,抗坏血酸)的主要功能是促进氧化还原,提高细胞活性。维生素C的是否具有增强免疫的功能有很大争议,其是否并且如何影响体液免疫尚无明确研究。 

  近日,西湖大学常兴团队在 Cell Reports 杂志发表了题为:Ascorbic acid promotes plasma cell differentiation through enhancing TET2/3-mediated DNA demethylation 的研究论文。 

  该研究发现,维生素C可以通过激活DNA去甲基化酶TET 调控生发中心B细胞的表观遗传学修饰,从而促进生发中心B细胞向浆细胞分化,增强抗体的产生 

  B细胞需要通过生发中心反应,分化为浆细胞,才能分泌大量的抗体。DNA表观遗传修饰在B细胞发育中发挥重要作用,例如初始B细胞、浆细胞、记忆B细胞和生发中心B细胞各具有不同的DNA甲基化状态。作为重要的DNA去甲基化酶,TET在多种细胞发育中承担着调控甲基化水平的重要角色。 

  常兴团队早期研究发现TET可调控B细胞早期分化和基因组增强子的可及性。另外,近年来有研究证据表明维生素CTET家族的协同作用因子,例如,维生素C可以通过TET抑制急性髓系白血病(AML)细胞增殖,维持造血干细胞内稳态等。  

  在这项研究中,研究者首先利用体外浆细胞分化模型,发现维生素C可以显著提高生发中心B细胞向浆细胞的分化。后续实验进一步发现,即使只在分化早期加入维生素C,在生发中心B细胞向浆细胞分化阶段撤掉维生素C,仍然可以促进浆细胞的分化。 

  在小鼠体内NP-KLH免疫模型中,即使只在生发中心B细胞分化阶段注射维生素C,在免疫后第45天仍能观察到特异性抗体和抗体分泌细胞显著增加。 

  这些结果表明维生素C可以通过调控生发中心B细胞的表观遗传修饰,持续性的影响浆细胞的分化过程。类似的,在维生素C缺陷的小鼠中(Gulo 敲除),抗原免疫后小鼠浆细胞分化水平和抗体水平都有显著下降。  

  为进一步探索这一现象的机制,研究人员发现维生素C处理后,B细胞DNA5hmc这一表观修饰显著提高。而对于TET2/3缺失的B细胞,维生素C不改变5hmc水平,且无法促进浆细胞的分化。转录组高通量测序(RNA-seq)也发现,野生型B细胞中维生素C处理可造成数百个差异表达基因,但在TET缺陷的细胞中,维生素C对这些基因的表达失去影响。  

  例如,诱导浆细胞分化的重要转录因子Prdm1Blimp1)在维生素C处理后表达显著升高,非偏好性网络分析也表明,Prdm1是维生素C处理浆细胞分化的核心因子。维生素C可以促进多个Prdm1增强子上的CpG位点的去甲基化,而这一过程也完全依赖于TET2/3的表达。  

  总的来说,该研究揭示了维生素C促进浆细胞分化的新机制,提示营养元素和浆细胞发育及体液免疫间存在密切的联系 

  该论文第一作者为齐湍,通讯作者为西湖大学生命科学学院常兴研究员。该研究得到了科技部、国家自然科学基金、西湖教育基金和腾讯基金的资助。 

  

   (来源:中国生物技术网) 

  原文出处:Qi T, Sun M, Zhang C, et al. Ascorbic Acid Promotes Plasma Cell Differentiation through Enhancing TET2/3-Mediated DNA Demethylation. Cell Rep. 2020 Dec 1;33(9):108452. doi: 10.1016/j.celrep.2020.108452. PMID: 33264617. 

  链接:https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33264617/ 

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